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文 | 同寫意，作者丨苗三歲，編輯丨于靖
專利一直都是藥企間博弈的主戰(zhàn)場。隨著MNC不少創(chuàng)收產(chǎn)品的專利到期，各家對于新療法的專利爭奪也呈現(xiàn)白熱化。降脂賽道的PCSK9藥物便是其中之一。
2007年，安進(jìn)科學(xué)家首次披露其解析PCSK9的晶體結(jié)構(gòu)，并證實(shí)PCSK9可通過與低密度脂蛋白受體的緊密結(jié)合發(fā)揮作用。這為開發(fā)新型降脂藥物打開了思路。再生元科學(xué)家開發(fā)的REGN727/SAR236553也很快披露早期臨床數(shù)據(jù)。
數(shù)年后，兩款PCSK9抑制劑相繼獲批，也由此拉開了安進(jìn)與賽諾菲/再生元專利戰(zhàn)的序幕。值得注意的，不僅是這個案子的結(jié)果一再反轉(zhuǎn)，還有其他MNC乃至行業(yè)組織、政府的參與。
美國政府最近聯(lián)合多家藥企，對賽諾菲/再生元表示支持。隨著案件來到美國最高法院，考慮到當(dāng)前僅有三款PCSK9產(chǎn)品獲批上市，專利問題最終的結(jié)果是否加高先行者的壁壘，抑或解放更多的市場活力，迎來PCSK9藥物市場的繁榮？
另一方面，戰(zhàn)火尚未蔓延到的本土市場，國內(nèi)創(chuàng)新藥企是否能夠把握機(jī)會，實(shí)現(xiàn)彎道超車？
01 巨頭創(chuàng)新壟斷在左
近日，輝瑞、Viatris、美國政府和其他公司聯(lián)名向美國最高法院上書，其核心爭議點(diǎn)為安進(jìn)的PCSK9抑制劑Repatha的專利壟斷問題。
雙方各執(zhí)一詞。站在賽諾菲/再生元一邊的輝瑞及政府有關(guān)人員認(rèn)為，賽諾菲/再生元產(chǎn)品Praluent和Repatha結(jié)構(gòu)并不一致，創(chuàng)新能力必須得到保護(hù)，安進(jìn)試圖淡化賦能的法律標(biāo)準(zhǔn)將扼殺所有行業(yè)的創(chuàng)新。
但安進(jìn)并不這樣認(rèn)為，雖然兩款藥物結(jié)構(gòu)不同，但表位與Repatha專利保護(hù)的表位重疊，賽諾菲/再生元侵犯了其相應(yīng)的專利，甚至，如果沒有這種專利的廣泛保護(hù)，專利制度激勵的將是抄襲者，而不是下一個重大突破。
在最新的一份回應(yīng)中，安進(jìn)提到，PCSK9專利正是創(chuàng)新驅(qū)動力的證明，其開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)了一類降低壞膽固醇的抗體，從而預(yù)防危及生命的心臟病發(fā)作和中風(fēng)。
只可惜，安進(jìn)預(yù)想的天平傾斜并沒有到來。美國最高法院在其簡報中表示，無法支持安進(jìn)的專利權(quán)，因?yàn)榘策M(jìn)無法援引專利法提供的既定保護(hù)。
關(guān)于PCKS9的巨頭爭奪戰(zhàn)，實(shí)際上已經(jīng)拉扯多年。
起初，安進(jìn)率先在2014年提起訴訟，指控Praluent侵犯其Repatha三項專利權(quán)。2016年，美國法院陪審團(tuán)裁定安進(jìn)專利中聲稱的權(quán)利要求有效，并對Praluent實(shí)施永久禁制令，關(guān)閉在美國市場生產(chǎn)及銷售Praluent的大門。
不僅如此，Praluent在歐洲市場也敗下陣來。根據(jù)德國法院的裁定，Praluent侵犯了安進(jìn)Repatha的專利，并要求其退出德國市場。
但賽諾菲/再生元并沒有放棄，將矛頭轉(zhuǎn)向?qū)＠旧碓摬辉摫徽J(rèn)定的問題。2019年，這兩家藥企成功說服法官，安進(jìn)Repatha兩項專利的某些權(quán)利要求是無效的。這回輪到安進(jìn)一再堅持。2021年，美國聯(lián)邦上訴法院駁回安進(jìn)要求推翻裁決的請求后，案子被交到美國最高法院手中。
隨著安進(jìn)與賽諾菲/再生元的專利爭奪愈演愈烈，不少巨頭也牽涉其中，紛紛站邊。
1月，艾伯維、BMS等藥企選擇支持安進(jìn)。爭議焦點(diǎn)在于上訴法院的解釋，專利描述應(yīng)允許熟練的專家達(dá)到權(quán)利要求的“全部范圍”，即能在不付出大量努力的情況下制造同一創(chuàng)新的所有變化。但按照艾伯維的說法，這可能會“減少有效的索賠范圍，特別是在化學(xué)、制藥和生物技術(shù)領(lǐng)域”。
這不免令人將艾伯維慣用的“專利叢林”聯(lián)系起來。通過各種延伸專利，艾伯維成功讓修美樂排除仿制藥，獨(dú)占市場多年。而反對安進(jìn)專利主張的陣營，恐怕也有各自的算盤。
認(rèn)為安進(jìn)這類專利損害患者和付款人利益的輝瑞、禮來等，在PCKS9領(lǐng)域有所布局。公開資料顯示，禮來開發(fā)的抗體藥物L(fēng)Y3015014處于II期臨床，而輝瑞旗下的bococizumab雖然被擱置，但此前達(dá)到多個研究終點(diǎn)，而相關(guān)負(fù)責(zé)人也表達(dá)了繼續(xù)在心血管和代謝性疾病領(lǐng)域深耕的決心。
02 十億美元藍(lán)海在右
Repatha是安進(jìn)在心血管領(lǐng)域布局的一款創(chuàng)新產(chǎn)品，2015年獲得FDA批準(zhǔn)。作為PCKS9的先行者之一，Repatha可謂撐起了該細(xì)分市場的大半邊天。
2021年，全球PCSK9藥物創(chuàng)收規(guī)模達(dá)15.5億美元，其中Repatha以11.17億美元的銷售額，獨(dú)占約72%的市場份額。到了2022年，Repatha商業(yè)表現(xiàn)不錯，銷售額繼續(xù)攀升，達(dá)到12.96億美元。
反觀賽諾菲/再生元的Praluent，就顯得有些后勁不足。從研發(fā)進(jìn)度上，Praluent原本要落后于Repatha半截，但審批階段，賽諾菲斥資6750萬美元買了一張快速審評券，最終使得Praluent成為全球首款上市的PCSK9抑制劑。從結(jié)果看，這搶先的幾個月并沒有帶來多少機(jī)會空間。2022年財報中，Praluent收入增長了72.5%，全年銷售額達(dá)到3.76億歐元。
業(yè)內(nèi)不乏有聲音認(rèn)為，安進(jìn)與賽諾菲/再生元的專利之爭結(jié)梁于此。兩款PCKS9抑制劑一度近身肉搏。為尋求更大的市場放量，安進(jìn)2018年宣布將Repatha降價60%，隨后Praluent也跟進(jìn)，但后者的銷售額迅速增長并沒有到來。
這并非PCSK9機(jī)制的無能。實(shí)際上，PCSK9抑制劑的出現(xiàn)，為供了降脂提供了一種全新的治療模式，因此被視作他汀類藥物之后的重磅品種。只不過，對于既有治療方案來說，PCSK9抑制劑的獲益成本太高。
當(dāng)賽諾菲/再生元與安進(jìn)糾纏之際，諾華試圖從其他藥物類型破局。
2021年，諾華在歐盟率先推出首款siRNA降血脂長效療法inclisiran。該藥給藥頻率比抗體更低，每年只需兩針，便能持續(xù)抑制肝臟PCSK9的合成、降低低密度脂蛋白膽固醇水平。
次年，inclisiran進(jìn)入美國市場，銷售額增速迅猛。根據(jù)諾華財報顯示，僅2022年第一季度，inclisiran的收入就已超過2021全年的表現(xiàn)。
GlobalData預(yù)測，inclisiran憑借便利性優(yōu)勢，到2027年，銷售額有望達(dá)到25億美元，超過競爭產(chǎn)品Repatha和Praluent，后兩者預(yù)計2027年銷售額將分別達(dá)到22億美元和7.16億美元。
除此之外，越來越多的藥企進(jìn)入PCSK9賽道，相關(guān)小分子藥物、環(huán)肽和ASO也頗受研究人員青睞，預(yù)計近幾年P(guān)CSK9靶向藥市場有望迎來爆發(fā)式增長。而后續(xù)給藥方式更為便捷的口服療法，以及維持療效時間更久的CRISPR單堿基編輯技術(shù)等成功開發(fā)，均有可能會帶來PCSK9格局的改變。
03 國內(nèi)藥企快步緊跟
近十年來，中國高膽固醇血癥患病率激增，預(yù)期2030年將達(dá)到1.1億人。這無疑是PCSK9藥物的廣闊市場之一。
Repatha與Praluent已先行進(jìn)入中國，去年11月inclisiran也在華申報，進(jìn)一步刺激了本土創(chuàng)新的發(fā)展，不少藥企投入PCSK9新藥如火如荼的研發(fā)當(dāng)中。2022年，我國PCSK9抑制劑領(lǐng)域迎來井噴。
信達(dá)生物率先沖刺。去年6月，信達(dá)生物的托萊西單抗NDA獲受理。該藥是一款PCSK9單抗抑制劑，探索和優(yōu)化了長間隔給藥的治療方案。
其他藥企，諸如恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實(shí)生物產(chǎn)品均處于III期臨床研究階段。
其中，君實(shí)生物重組人源化抗PCSK9單抗昂戈瑞西單抗，是首款獲得CDE臨床批件的PCSK9單抗。根據(jù)已完成的I期和II期臨床研究結(jié)果，該藥安全性和耐受性良好，而且降脂療效顯著。
君實(shí)生物正在更廣泛的患者人群中（包括非家族性及雜合子型家族性高膽固醇血癥）、純合子型家族性高膽固醇血癥（罕見病）開展昂戈瑞西單抗的III期臨床研究。君實(shí)生物計劃在2024-2025年推動該產(chǎn)品上市。
而恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的抗PCSK9單抗SHR-1209皮下注射劑，以及康方生物與東瑞制藥共同開發(fā)的創(chuàng)新PCSK9單抗Ebronucimab也均觀察到明顯療效。
至于其他細(xì)分類型，僅少數(shù)有關(guān)PCSK9的小分子療法和核酸療法在研。
布局小分子PCSK9抑制劑的有西威埃醫(yī)藥的口服CVI-LM001、天廣實(shí)生物的MIL86，均處在II期臨床階段。
2022年，瑞博生物RBD7022注射液獲NMPA批準(zhǔn)，在中國開展首次人體臨床試驗(yàn)。不同于小分子和抗體降脂藥物，RBD7022是一種靶向肝細(xì)胞表達(dá)的PCSK9 mRNA，通過RNAi機(jī)制抑制PCSK9的表達(dá)，達(dá)到降低血脂的目的。
參考資料：
1.Big Pharma divided? Pfizer, AZ, Lilly and more support Sanofi in high-profile Amgen patent fight；fiercepharma2.US?government, Pfizer and others side with Sanofi and Regeneron in Supreme Court patent case；endpts3.洞見研報、國盛證券研究所4.炙手可熱的降脂新星：PCSK9抑制劑；同寫意Biotech5.各官網(wǎng)
關(guān)鍵詞： 制藥巨頭決裂PCSK9專利一再反轉(zhuǎn) 本土創(chuàng)新方興未艾
