雖然嬰幼兒時期經(jīng)常尿床，但稍微長大一點后，我們就會認為尿失禁是件很羞恥的事，但對于一些特別的病人來說，這種情況根本無法避免，這是因為他們的膀胱無法感受尿壓。
令人驚訝的是，負責感受這種壓力的蛋白質(zhì)(PIEZO2)在身體的多個部位都存在，用于感知皮膚受到的外壓、肌肉之間的拉力、呼吸時的空氣壓以及血壓，并時刻向脊髓和大腦輸送信息。
這些罕見的病例也為我們打開了人體的另一面——復雜的無意識行為。
排尿并不“簡單”
當你感覺到膀胱微微膨脹，一股熟悉的感覺從那里傳來，提醒你該去一個熟悉的地方走一趟了。
但如果你正處于聚精會神的工作或?qū)W習狀態(tài)，不愿意分神，你的高級神經(jīng)中樞或能幫你暫時抑制這一沖動，但繃緊的膀胱會一直提醒你，直至你去了一趟該去的地方。
正常情況下，我們一天內(nèi)會重復這一過程至少5-6次。
人類在嬰兒時期，由于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育不全，會無法控制小便反應，但當年齡稍微增長后，這一情況幾乎能完全避免。
相關的生理學理論，也能很好地解釋這一現(xiàn)象，即排尿反應只是一個簡單的脊髓反射反應。
但實際上，人體感知和控制排尿的過程并不簡單，這一過程需要一些高級的中樞神經(jīng)系統(tǒng)如大腦皮層和腦干的參與，并且直到人成年時它們才會發(fā)育完全。
還有一些研究和調(diào)查顯示，由于壓力、藥物副作用、懷孕和衰老等因素的影響，尿失禁或成為了困擾成年人的一個普遍問題。
這些讓人十分尷尬的情況，提示著一個問題：我們對排尿的生理學認識，可能還比較粗糙。
例如2018年一項發(fā)表于《自然·神經(jīng)科學》的研究就發(fā)現(xiàn)了與排尿過程直接相關的、存在于腦干巴林頓核上的一簇新的神經(jīng)元。當激活這些神經(jīng)時，蘇醒或者睡著的動物都會產(chǎn)生排尿行為。
除此之外，我們也并不了解膀胱在前期感受尿壓的神經(jīng)機制，而一些科學家正在從一種罕見的病例中獲得啟示。
失控的無意識行為
2015年，霍華德·休斯醫(yī)學研究所的阿德姆·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian)和NIH的科學家對包括薩娜(Sana)在內(nèi)的一些特殊的病人，進行了一項特別的實驗。
他們先指導薩娜在睜眼時，觸碰自己面前的球和自己的鼻子，隨后要求她在閉眼時重復這一動作。
但是，薩娜無法完成這一動作。一旦看不見，她似乎就馬上忘記了球。
更奇怪的是，她有幾次完全忘記了自己鼻子的位置。
這一問題在這些病人中普遍存在，除此之外，研究人員發(fā)現(xiàn)他們無法控制排尿，會患有尿路感染等疾病。
基于實驗結(jié)果，研究人員認為他們喪失了本體感覺(Proprioception，也有科學家稱其為第六感)，這是一種無意識的感覺，它幾乎無時無刻都伴隨著我們，能幫助我們感知身體所處位置、移動和行為。
對于這些患者來說，由于一個特殊的基因突變(PIEZO2基因)，他們肌肉紡錘體纖維的神經(jīng)末梢失去了一類感知壓力的蛋白，也就是PIEZO2蛋白。
因此，這些纖維無法將記錄和傳遞肌肉拉伸的信息，輸?shù)浇o他們的脊髓。
在正常情況下，身體里的所有肌肉時時刻刻都在向脊髓傳遞這樣的訊息。除了嚴重的肌肉、神經(jīng)和大腦損傷情況下，一個人在喝醉或機體某些部位麻痹時，也會暫時性地喪失本體感覺。
此外，衰老也會影響人們的本體感覺。
早在2010年，帕塔普蒂安等人就開始了PIEZO基因的研究。
當時，他們發(fā)現(xiàn)了患有腦瘤的小鼠中兩個基因PIEZO1和PIEZO2的突變，首次證實這類基因在整個身體感知觸覺、震動、疼痛甚至本體感知中，都具有重要作用。
這無疑與在這些患者中觀察到的現(xiàn)象吻合了。但是，他們在排尿上遇到的問題，又該如何解釋呢?Patapoutian等早就懷疑PIEZO2基因了。
最近，他們在《自然》雜志上發(fā)表了這一研究結(jié)果，揭示了導致他們尿失禁的原因。
基于之前的觀察，他們首先對12位PIEZO2基因缺陷的參與者，進行了問卷調(diào)查。
他們發(fā)現(xiàn)，這些參與者存在排尿功能障礙，比如排尿的頻率很低，一天只有1-2次。大多數(shù)人在一整天的時間內(nèi)，都不會有想要排尿的感覺，但很多人都出現(xiàn)了急迫尿失禁，一些人會出現(xiàn)夜遺尿，還有一些人在笑、咳嗽和身體姿勢改變時，出現(xiàn)尿失禁。
這些現(xiàn)象顯示PIEZO2蛋白在控制人體排尿中，或具有關鍵性的作用。通過小鼠實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)PIEZO2蛋白在下尿路(包括膀胱和尿道)的傘狀細胞和神經(jīng)細胞中均有表達。
PIEZO2蛋白也稱為機械力敏感性離子通道蛋白，能將機械力轉(zhuǎn)化為電信號，并通過神經(jīng)元將信號傳給大腦。
當尿液在膀胱中富集時，它能感受低水平的膀胱壓力，將信號傳到脊髓，后者就能繼續(xù)向上傳遞神經(jīng)信號。而在排尿時，PIEZO2蛋白能直接刺激后續(xù)的排尿過程。
因此，當這一基因被敲除后，小鼠無法實現(xiàn)正常的排尿反應。除了PIEZO2蛋白之外，PIEZO1蛋白也在下尿路中廣泛表達，在控制膀胱的伸縮中具有部分作用。
“我們的研究結(jié)果顯示，PIEZO2基因能緊密地協(xié)調(diào)排尿過程，”文章的通訊作者Chesler博士說，“這項研究對于我們理解身體如何感知體內(nèi)的活動，具有重要的意義。”后續(xù)，他們會繼續(xù)研究PIEZO2蛋白在排尿和其他內(nèi)感受過程中的作用，同時探究這一發(fā)現(xiàn)對數(shù)百萬排尿障礙患者的臨床意義。
遍布全身的機械力感受器
近年來，很多科學家都被PIEZO1/PIEZO2蛋白質(zhì)所吸引，在這一方向上進行了許多研究。
除了在膀胱細胞中表達，它們在人皮膚表皮下的梅克爾細胞-神經(jīng)元復合體(Merkel cell-neurite complexes)、肺部的神經(jīng)上皮小體以及在腸道分布的腸嗜鉻細胞均有存在。它們能幫助機體在無意識的條件下，感知機械力并作出反應，能協(xié)助維持人體的正常功能的行使。
2016年，《自然》發(fā)表了一篇文章就解釋了為什么自發(fā)呼吸時，肺部不會出現(xiàn)過度吸氣的現(xiàn)象。
早期一些研究認為多種動物(包括人類)中存在肺牽張反射(Hering-Breuer reflex)，它能阻止吸入過量氣體，避免肺部損傷。但是，就像排尿一樣，這個理論也并不完整。
研究人員發(fā)現(xiàn)，當肺部神經(jīng)上皮小體(NEB)無法表達PIEZO2蛋白時，新生小鼠會吸入過度的空氣而死亡。PIEZO2蛋白具有調(diào)控呼吸的作用。
《科學》也在2018年發(fā)表了一項研究補充了此前認為的調(diào)節(jié)血壓的穩(wěn)態(tài)壓力反射(homeostatic baroreflex)，表示在血管中對機械力敏感的分子正是PIEZO1和PIEZO2蛋白，它們能幫助調(diào)節(jié)血壓。
機械力在人體中無處不在，而在這些地方如果沒有感知機械力的蛋白，例如PIEZO2蛋白，很可能就不會沒有生命。畢竟一個完整的細胞也需要蛋白質(zhì)來感知細胞膜的壓力，以防止吸水漲破。
正是這些罕見的病例，為我們揭開了隱藏在人體的無意識行為中或背面的生理現(xiàn)象的一角。
或許不久之后，還會出現(xiàn)更多關于這類基因的研究，讓我們更深入、細致地了解人體的運轉(zhuǎn)，但這些將得益于許多科學家對一個粗糙的生理現(xiàn)象的持續(xù)性研究。
或許文章會讓你有個疑問，這些缺乏PIEZO2基因的人是如何存活下來的?
機體在損失一種蛋白后，可能會采取另外一些代償性措施。除PIEZO2蛋白之外，身體中還能表達其他的機械力感應受體。
此外，上述的研究主要還是在小鼠上的研究。
但一個無法忽略的事實是，這種病例極其罕見，NIH也只發(fā)現(xiàn)了18個患者。
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